Prudence A. Francis, MD1,2,3; Gini F. Fleming, MD4; Istv ´an L´ ang, MD5,6; Eva M. Ciruelos, MD, PhD7; Herv ´e R. Bonnefoi, MD8;

Meritxell Bellet, MD9; Antonio Bernardo, MD10; Miguel A. Climent, MD11; Silvana Martino, DO12; Begoña Bermejo, MD, PhD13,14;

Harold J. Burstein, MD, PhD15; Nancy E. Davidson, MD16; Charles E. Geyer Jr, MD17; Barbara A. Walley, MD18; James N. Ingle, MD19;

Robert E. Coleman, MD, MBBS, FRCP20,21,22; Bettina Mu¨ ller, MD23; Fanny Le Du, MD24; Sibylle Loibl, MD, PhD25,26;

Eric P. Winer, MD15,27,28; Barbara Ruepp, PharmD29; Sherene Loi, MD, PhD30; Marco Colleoni, MD31; Alan S. Coates, MD32;

Richard D. Gelber, PhD33; Aron Goldhirsch, MD34; and Meredith M. Regan, ScD35; for the SOFT Investigators and the International Breast

Cancer Study Group (a division of ETOP IBCSG Partners Foundation)

ascopubs.org/journal/jco 2022 Dec,9: DOI https://doi.org/10.1200/JCO.22.01065

O estudo Suppression of Ovarian Function Trial (SOFT) avaliou a eficácia da combinação de supressão da função ovariana (SFO) com o tamoxifeno adjuvante ou com o inibidor da aromatase (examestano) por 5 anos, em mulheres pré-menopausadas com câncer de mama inicial receptor hormonal positivo. Após 5 anos, os resultados iniciais não mostraram melhora significativa na sobrevida livre de doença (SLD) nas pacientes com SFO mais tamoxifeno, mas melhores resultados foram observados em mulheres que permaneceram pré-menopausadas após a quimioterapia.

As diretrizes subsequentemente recomendaram SFO em mulheres pré-menopausadas com risco mais alto de recorrência e para mulheres ≤ 35 anos. Após 8 anos, foram relatadas melhoras significativas na SLD e na sobrevida global (SG) a partir da adição de SFO ao tamoxifeno adjuvante, enquanto examestano mais SFO resultou em uma redução adicional na recorrência.

Análises subsequentes se concentraram em características clínico-patológicas associadas a um maior benefício absoluto da intensificação da terapia endócrina adjuvante. O presente estudo avalia os resultados após 12 anos do ensaio SOFT.

Para isso, mulheres pré-menopausadas foram randomizadas em três grupos para receber: tamoxifeno adjuvante, tamoxifeno mais SFO ou examestano mais SFO e foram estratificadas de acordo com o uso prévio de quimioterapia e status dos linfonodos. Os desfechos primários foram a SLD e os desfechos secundários incluíram intervalo livre de câncer de mama (ILCM), intervalo livre de recorrência à distância (ILRD) e SG. Os resultados foram analisados por meio de regressão proporcional de riscos estratificada.

Foram incluídas no estudo 3.047 mulheres, a maioria com tumores HER2 negativos. Após um acompanhamento médio de 12 anos, foi observado que a SG foi maior em pacientes tratadas com SFO + tamoxifeno ou examestano, em comparação com o tamoxifeno sozinho (86,8% TAM vs 89% TAM+SFO vs 89,4% IA +SFO). Ocorreram também, reduções na SLD nas pacientes tratadas SFO em comparação ao Tamoxifeno sozinho (TAM 71,9% vs 76,1% TAM + SFO vs IA +SFO 79%). Os resultados foram mais notáveis em pacientes que já haviam recebido quimioterapia prévia, especialmente em subgrupos associados a características clínico-patológicas de maior risco (< 35 anos, grau 3, tumor > 2cm, linfonodos +).

Dessa forma, o estudo SOFT mostrou que a adição de SFO ao tratamento adjuvante com tamoxifeno resultou em uma redução significativa e sustentada no risco de recorrência do câncer de mama. A combinação de examestano mais SFO foi ainda mais eficaz e mostrou um benefício na sobrevida global que surgiu nos anos seguintes. Pacientes que não receberam quimioterapia e foram tratadas apenas com tamoxifeno ainda apresentam baixo risco de recorrência a distância e boa sobrevida global (> 95 % nos três grupos).

Já o estudo coreano ASTRRA também mostrou melhoras na sobrevida livre de doença em 5 anos com a adição de 2 anos de SFO ao tamoxifeno em mulheres com função ovariana persistente ou em recuperação após a quimioterapia. Em pacientes com alto risco, a terapia endócrina máxima com um inibidor da aromatase + SFO é uma estratégia eficaz para reduzir significativamente a recorrência e melhorar a sobrevida em comparação com o tamoxifeno. Pacientes pré-menopausadas com tumores de alto grau e HER2-negativos devem ser consideradas para terapia endócrina adjuvante máxima (inibidor da aromatase mais SFO) em vez de tamoxifeno com ou sem SFO (SG 12a,  76,4% TAM vs 80,8% TAM+SFO vs 84% IA + SFO ).

O acompanhamento anual do SOFT continua até 2025. O padrão de efeitos do tratamento ao longo do tempo, com o surgimento posterior do benefício de sobrevivência com examestano mais SFO em comparação com tamoxifeno, destaca a necessidade de acompanhamento prolongado em ensaios clínicos de câncer de mama receptor hormonal positivo.