INTRODUÇÃO:

O ensaio clínico fase 3, IMpassion131 avaliou o uso de atezolizumab em combinação com paclitaxel como tratamento de primeira linha para câncer de mama triplo-negativo (CMTN). O subsequente de fase 3 IMpassion130 estabeleceu o atezolizumabe como um novo padrão de tratamento para o CMTN avançado PD-L1 positivos. A combinação de atezolizumabe com nab-paclitaxel como primeira linha para CMTN localmente avançado ou metastático irresecável mostrou uma melhora significativa na sobrevida livre de progressão (SLP) e um efeito na sobrevida global (SG) clinicamente significativo em pacientes com tumores PD-L1 positivos. Outros estudos avaliaram diferentes medicamentos de imunoterapia e quimioterapia alternativa. Isso inclui o estudo KEYNOTE-355 que avaliou o uso de pembolizumabe associado a quimioterapia de primeira linha para CMTN avançado, demostrando melhora significativa na SLP. O desfecho primário do IMpassion131 foi a SLP e de resultados relatados pelo paciente e os resultados finais de SG e segurança.

PACIENTES E MÉTODOS:

Os critérios de inclusão foram pacientes masculinos ou femininos elegíveis tinham CMTN metastático ou irressecável localmente avançado mensurável, que não haviam recebido quimioterapia anterior ou terapia direcionada para CMTN avançado e que haviam concluído qualquer quimioterapia (neo)adjuvante anterior para câncer de mama inicial > 11 meses antes de serem randomizados para o ensaio. Os pacientes deveriam ser elegíveis para terapia com taxano e ter um status de desempenho do ECOG de 0 ou 1. Pacientes com doença leptomeníngea foram excluídos, assim como os pacientes com doença conhecida do sistema nervoso central (SNC) (exceto para metástases do SNC assintomáticas tratadas), a menos que todos os critérios a seguir tenham sido atendidos: doença mensurável fora do SNC; sem metástases para o meio do cérebro, ponte, medula ou medula espinhal; nenhuma necessidade contínua de corticosteroides como terapia para doença do SNC (dose estável de anticonvulsivantes permitida); nenhuma radiação estereotáxica dentro de 7 dias antes da randomização ou radiação de todo o cérebro dentro de 14 dias antes da randomização; e nenhuma evidência de progressão ou hemorragia após a conclusão da terapia direcionada ao SNC. Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 2: 1 para receber paclitaxel intravenoso 90 mg/m2 nos dias 1, 8 e 15 a cada 28 dias em combinação com atezolizumab 840 mg intravenoso ou placebo, administrado nos dias 1 e 15 a cada 28 dias. Os pacientes deveriam receber dexametasona 8-10 mg ou equivalente antes das duas primeiras infusões de paclitaxel. Posteriormente, foi recomendado, mas não obrigatório, minimizar a dose de pré-medicação de dexametasona (ou equivalente), tanto quanto clinicamente viável. Essa recomendação foi baseada em relatos na literatura de que essa abordagem é viável e devido ao potencial enfraquecimento da atividade da imunoterapia quando administrada concomitantemente com corticosteróides. O tratamento foi continuado até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento. O objetivo primário foi SLP avaliado pelo investigador, e os objetivos de eficácia secundários incluíram SG e taxa de resposta objetiva. A análise final da SG foi planejada para ocorrer após as mortes em 122 (51%) dos 240 pacientes previstos com TNBC PD-L1-positivo.

RESULTADOS:

De 651 pacientes randomizados, 45% tinham CMTN avançado PD-L1-positiva. Na análise de SLP primária, a adição de atezolizumabe ao paclitaxel não melhorou a SLP avaliada pelo investigador na população PD-L1-positiva [HR: 0,82, IC 95% - 0,60 - 1,1; P = 0,20); mediana de SLP 6,0 meses com atezolizumabe-paclitaxel contra 5,7 meses com placebo-paclitaxel]. Na população PD-L1-positiva, o atezolizumabe-paclitaxel foi associado a uma melhor taxa de resposta geral não confirmada mais favorável (63% versus 55% com placebo-paclitaxel) e a duração mediana da resposta (7,2 versus 5,5 meses, respectivamente). Os resultados finais de SG não mostraram diferença entre os braços (HR 1,11, IC 95% 0,76-1,64; mediana de 22,1 meses com atezolizumabe-paclitaxel versus 28,3 meses com placebo-paclitaxel na população PD-L1-positiva). Os resultados na população com intenção de tratar (IT) foram consistentes com a população PD-L1-positiva. O perfil de segurança foi consistente com os efeitos conhecidos de cada medicamento do estudo.

Uma análise dos resultados atualizados de SLP no momento da análise final de SG sugere um efeito do atezolizumabe, com separação mantida e até melhorada das curvas em comparação com os resultados primários de SLP. Embora pareça não haver diferença entre os braços de tratamento durante os primeiros 7-8 meses de tratamento, o desvio subsequente das curvas levanta a questão de por que a diferença ocorre muito mais tarde no estudo IMpassion131, em contraste com o IMpassion130. Uma das hipóteses é o impacto dos corticosteróides utilizados durante a terapia com paclitaxel, potencialmente diminuindo o efeito da imunoterapia. Esta questão permanece sem resposta, e a hipótese é minada por observações no KEYNOTE-355, que mostrou benefício da imunoterapia combinada com uma estrutura de paclitaxel, bem como com uma estrutura de nab-paclitaxel, embora este fosse um subgrupo não estratificado com uma amostra muito pequena.

DISCUSSÃO:

No estudo IMpassion131, o objetivo principal não foi alcançado: a combinação de atezolizumabe com paclitaxel não melhorou significativamente a SLP em pacientes com CMTN avançado PD-L1-positiva. Da mesma maneira, não houve evidência de um efeito do tratamento na SLP na população com IT, e a adição de atezolizumabe ao paclitaxel não melhorou a SG (objetivo secundário) na população PD-L1-positiva ou na população IT. Entretanto, os resultados finais não fornecem evidências de um efeito prejudicial e dissipam as preocupações iniciais levantadas após a divulgação dos primeiros resultados.