INTRODUÇÃO

A atual abordagem de tratamento do câncer de mama inclui a combinação de tratamento sistêmico, cirurgia e radioterapia, tornando- se cada vez mais comum o tratamento sistêmico primário (PST). 

Existe um consenso para a radioterapia pós-mastectomia (PMRT) para pacientes que apresentam estágios mais avançados de câncer de mama e com fatores de risco para recorrência locorregional (RLR) e pior sobrevida geral (OS), incluindo linfonodos axilares positivos, tamanho do tumor , pacientes jovens ou subtipos moleculares mais agressivos.

As evidências disponíveis também sugerem que a PMRT reduz os riscos de falha locorregional (LRF), qualquer recorrência e mortalidade por câncer de mama em pacientes com câncer de mama T1–2 com um a três linfonodos axilares positivos, além de tumores grandes (> 5 cm) e axila negativa no diagnóstico (T3N0).

O objetivo desta revisão é identificar critérios que possam ser usados ​​para identificar pacientes para os quais podemos evitar a PMRT no cenário da PST.

Tratamento sistêmico primário: implicações para Radioterapia 

O papel da radioterapia após PST e mastectomia está sujeito a um debate contínuo devido à ausência de evidências de alto nível. Como faltam dados de estudos randomizados que respondem a essa pergunta, as diretrizes são baseadas em evidências disponíveis provenientes de estudos retrospectivos, usando dados de estudos prospectivos avaliando questões de quimioterapia, com heterogeneidade no tamanho da amostra, diferentes estágios no diagnóstico, cronogramas de quimioterapia mais antigos e não uniformes como critérios para administração do PMRT.

A primeira evidência para PMRT após PST  vem de uma análise retrospectiva de dados de estudos prospectivos de PST de o MD Anderson Cancer Center que analisou 542 mulheres com câncer de mama em estágio II-III que receberam PST seguidas de mastectomia e PMRT em comparação com 134 pacientes com PST semelhante que não receberam PMRT. No geral, as taxas de RLR em 10 anos foram mais baixas com o PMRT. Pacientes com doença clínica em estágio III que obtiveram um PCR após PST apresentaram uma taxa de RLR em 10 anos de 33% sem PMRT, em comparação com 3% após PMRT (p = 0,006).

Posteriormente, os mesmos pesquisadores identificaram retrospectivamente 226 pacientes que atingiram um PCR na cirurgia após receber PST. Eles analisaram subsequentemente 106 pacientes com estágio I-III sem câncer de mama inflamatório tratados com PST e mastectomia que alcançaram PCR. Os resultados não mostraram benefício da PMRT em pacientes com câncer de mama em estágio I-II na redução da RLR (0% em 10 anos em ambos os grupos), mas em pacientes com tumores em estágio III, a taxa de RLR aos 10 anos diminuiu de 33% sem PMRT para 7,3% após a PMRT.

As taxas de sobrevida livre de metástase a distância (DMFS), sobrevida por causa específica (CSS) e sobrevida global (OS) diferiram significativamente entre pacientes irradiados e não irradiados com doença em estágio III. 

Os resultados desses estudos confirmaram claramente o valor da PMRT, independentemente da resposta patológica à PST, pelo menos em certos subgrupos de pacientes. Portanto, o PMRT deve fazer parte da discussão do tratamento em todas as mulheres que receberam PST.

Resposta patológica completa após PST: Qual é a definição de resposta patológica completa na mama e nos linfonodos?

A avaliação da resposta tumoral em mama e linfonodos é variável. Estudos que descrevem pacientes com linfonodos positivos diagnosticados por biópsia com agulha e submetidos a PST relatam taxas de RPC variando de 35 a 68%. 

Dois estudos são destacados, o SENTINA e ACOSOG Z1071 e ambos tiveram uma taxa de FNR acima do esperado, porém foi observado que a taxa diminuía com a avaliação de até três linfonodos sentinelas, nos dois estudos.

Outros 12 ensaios internacionais de PST concluíram que tanto uma PCR definido como ypT0 ypN0 quanto ypT0 / Tis ypN0 afeta positivamente as taxas de sobrevivência. Essa associação foi mais forte em pacientes com subtipos agressivos de câncer de mama. 

Assim, parece razoável considerar a PCR-us como a ausência total de carcinoma nas mamas e nos linfonodos (ypT0 / Tis e ypN0) após mastectomia com avaliação de linfonodos axilares, para os quais realizaram SLNB usando uma técnica de dupla marcação e realizado exérese de pelo menos três linfonodos sentinelas.

Existem pacientes que não precisam de PMRT Depois do PST?

Na maioria dos estudos, o PMRT reduziu o risco de RLR. Os fatores de alto risco para RLR foram idade jovem (<35 anos), estadio clínico III no diagnóstico (cT3, cN2–3), persistência do tumor após PST (ypN1–3), Subtipo TN e presença de LVI ou extensão extracapsular (ECE) em linfonodos axilares.

Os autores identificaram um grupo de baixo risco (≤ 10% LRR) adequado para a omissão de PMRT: pacientes com idade superior a 35-40 anos com tumores clinicamente T1–2 (cT1–2) atingindo uma PCR no tumor após PST (ypN0 ou ypN1) . Um grupo específico que requer uma discussão individualizada inclui tumores cT3N0 com um PCR na mama e axila (ypN0) após PST.

Resposta patológica completa em linfonodos após PST (ypN0)

A presença de envolvimento  axilar está diretamente relacionada ao risco de RLR, independentemente de uma resposta completa nos linfonodos (ypN0) que ocorre após a PST. Vários estudos analisaram as taxas de recidiva local em relação à resposta axilar. Dentre eles,  Kantor et al. analisaram  8321 mulheres diagnosticado com câncer de mama cN1–2 tratado com PST e mastectomia e observaram um benefício significativo de PMRT em pacientes com cN1 (75,8 vs. 71,9%, p <0,001) e cN2 (69,2 vs. 58,6%, p < 0,001), em comparação com aqueles que não receberam PMRT, respectivamente.

Rong et al. avaliaram retrospectivamente 185 pacientes com câncer de mama, estágio II e estágio III com ypN0 após PST e mastectomia. Nos pacientes com tumores em estágio II no diagnóstico, a PMRT melhorou significativamente a sobrevida livre de doença( DFS) em comparação com aqueles que não receberam PMRT, enquanto nos pacientes em estágio III a PMRT reduziu significativamente o risco de RLR e DFS aumentado em comparação com aqueles que não receberam PMRT.

Shim et al. estudaram retrospectivamente 417 mulheres com câncer de mama em estágio II-III que atingiram ypN0 após PST. A diferença não atingiu significância estatística. No entanto, os autores observaram que a PMRT aumentou significativamente a sobrevida em pacientes com tumores em estágio IIIB / IIIC ou T3 / T4 no diagnóstico e naqueles com câncer de mama residual após PST (p <0,05).

Doença Residual Patológica em Linfonodos Após PST (ypN +)

Não há uma conclusão uniforme do impacto da PMRT em pacientes que não obtêm resposta axilar à doença (ypN +) após PST.

Os fatores que se correlacionaram significativamente com o aumento do risco de recorrência axilar  foram os estágios clínicos cN2 ou cT4 e a presença de invasão angiolinfática (LVI)  e extensão extracapsular (ECE) 

Os que se correlacionaram com um risco maior de DM foram cN2 no diagnóstico, envolvimento dos linfonodos ypN2–3 após PST e mastectomia, e a existência de LVI e ECE. Finalmente, ypN + após mastectomia (HR = 5,0, p = 0,035) e ECE (HR = 2,18, p = 0,009) foram fatores de risco desfavoráveis ​​para a sobrevida global, enquanto a presença de receptores positivos de estrogênio conferiu proteção relativa (HR = 0,57, p = 0,003). A realização de PMRT reduziu o risco de RLR em pacientes com tumores em estágio clínico T3 (p = 0,015). 

Idade jovem

A idade jovem é um fator independente diretamente associado a um

pior prognóstico no câncer de mama. Diferentes análises retrospectivas,

incluindo uma metanálise de cinco estudos do NSABP, mostraram que pacientes jovens têm um pior controle regional local comparação com pacientes mais velhos . O benefício da PMRT após PST é maior em pacientes mais jovens.

Experiências práticas em mudança

Estudos prospectivos, randomizados, multicêntricos e bem projetados são necessários para confirmar esses resultados e esclarecer as áreas cinzentas que ainda existem no uso de PST, mastectomia e PMRT para o tratamento de mulheres com câncer de mama. Os estudos em andamento atuais esperam definir com mais precisão o papel do PMRT após PST.

CONCLUSÃO

Em vista da heterogeneidade entre diferentes estudos, e enquanto aguarda os resultados dos atuais estudos em andamento, a PMRT provou ser um tratamento importante para reduzir a risco de LRR e aumento da OS em pacientes com câncer de mama localmente avançado tratado com PST e mastectomia. Como tal, deve ser recomendado independentemente da resposta da doença ao PST. 

No caso de pacientes com doença em estágio inicial tratados com PST e mastectomia, a omissão de PMRT pode ser considerada em pacientes acima de 40 anos, com tumores clínicos em estágio II (exceto tumores cT3, N0), subtipo Luminal A e aqueles que atingem um PCR na mama e nos linfonodos (ypN0), sem LVI ou ECE.

A decisão de omitir o PMRT faz parte de um conjunto complexo de fatores preditivos e prognósticos. Deve sempre ser discutido com a paciente e seu oncologista de radiação, avaliando os prós e contras de cada alternativa de acordo com o caso específico e suas circunstâncias particulares.