INTRODUÇÃO

Alto risco de câncer de mama inicial triplo-negativo está frequentemente associado a recorrência precoce e alta mortalidade. Quimioterapia neoadjuvante é o tratamento preferencial neste cenário. Além de potencialmente aumentar a probabilidade de ressecabilidade do tumor e conservar a mama, pacientes que têm uma resposta patológica completa após terapia neoadjuvante aumenta a sobrevida livre de eventos e sobrevida global.
Pembrolizumabe é um anticorpo monoclonal com morte anti-programada 1 (PD-1), demonstrou ter uma atividade antitumoral e principalmente com efeitos tóxicos de baixo grau nos pacientes com câncer de mama metastático triplo negativo, especialmente quando usado como tratamento de primeira linha.
Foi conduzido este estudo de fase 3 KEYNOTE-522 para avaliar a eficácia e segurança do tratamento neoadjuvante pembrolizumabe-quimioterapia em comparação com placebo-quimioterapia, seguido por pembrolizumabe adjuvante ou placebo em pacientes com câncer de mama triplo-negativo precoce.

MÉTODO

PACIENTES: Foram elegíveis maiores de 18 anos com câncer de mamatriplo negativo confirmado, recentemente diagnosticado, sem tratamentoprévio, sem doença metastática ( tumor T1c, status linfonodal N1-2, outumores em estágios T2-4, estágio linfonodal N0-2 de acordo com os critériosde estadiamento de linfonodos regionais de tumor primário do American JointCommittee on Cancer,7th edition), escore de performance ( ECOG) 0 ou 1 eadequada função orgânica. Pacientes com tumores primários bilaterais oumultifocais e cânceres de mama inflamatórios foram elegíveis para inscrição.Como critérios de exclusão incluiu: doença autoimune ativa que recebeutratamento sistêmico previamente em menos de 2 anos, diagnóstico deimunodeficiência ou uso de terapia imunossupressora na semana anterior,história de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana adquirida, históriade pneumonia não infecciosa para a qual os pacientes receberamglicocorticoides, pneumonia presente, tuberculose ativa, hepatite B ou C,qualquer outra infecção ativa que paciente esteja recebendo tratamentosistêmico e doença cardiovascular clinicamente significante.
Estudo de fase 3, randomizado (em uma proporção de 2: 1) pacientes comcâncer de mama triplo-negativo em estágio II ou III não tratado previamentepara receber terapia neoadjuvante com quatro ciclos de pembrolizumabe (nadose de 200 mg) a cada 3 semanas mais paclitaxel e carboplatina (784pacientes; o grupo pembrolizumabe-quimioterapia) ou placebo a cada 3semanas mais paclitaxel e carboplatina (390 pacientes; o grupo placebo-quimioterapia); os dois grupos receberam então quatro ciclos adicionais depembrolizumabe ou placebo, e ambos os grupos receberam doxorrubicina-ciclofosfamida ou epirrubicina-ciclofosfamida. Os pacientes foram submetidosà cirurgia definitiva (mama conservação ou mastectomia com linfonodosentinela avaliação ou dissecção axilar) 3 a 6 semanas após o último ciclo dafase neoadjuvante. Na fase adjuvante, os pacientes receberam radioterapiaconforme indicado e pembrolizumabe ou placebo uma vez a cada 3 semanaspor até nove ciclos. Capecitabina adjuvante não foi permitida de acordo aoprotocolo. O tratamento experimental foi interrompido em pacientes comprogressão ou recorrência da doença ou efeitos tóxicos inaceitáveis.

AVALIAÇÕES

Depois que os pacientes completaram a terapia neoadjuvante, a respostapatológica completa foi avaliada de acordo com as definições da patologiaypT0 / Tis ypN0, ypT0 ypN0 e ypT0 / Tis, conforme determinado por umpatologista que desconhecia as atribuições do grupo de ensaio. Sobrevidalivre de eventos, que foi definida como o tempo desde a randomização até aprogressão da doença que impedia a cirurgia definitiva, recorrência local ou adistância, um segundo câncer primário ou morte de qualquer causa, o queocorrer primeiro, foi determinado por um investigador que não sabia dasatribuições do grupo experimental.
Expressão de PD-L1 que estavam ​​arquivados ou recentes amostras de tumorfixadas em formalina foram avaliadas em um laboratório central por meio doEnsaio PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (Agilent Technologies). A expressão foicaracterizada de acordo à pontuação positiva combinada, definida como onúmero de células PD-L1-positivas (células tumorais, linfócitos e macrófagos)dividido pelo número total de células tumorais multiplicado por 100; asamostras com uma pontuação positiva combinada de 1 ou maior foramconsideradas PD-L1-positivas. Pacientes eram elegíveis para o ensaio,independentemente de PD-L1 status.
Os eventos adversos foram monitorados durante todo o ensaio e por 30 diasapós a descontinuação do tratamento (90 dias para eventos adversos graves)

PONTOS FINAIS

Os dois desfechos primários foram: resposta patológica completa, definida como estágio patológico ypT0 / Tis ypN0 no momento da cirurgia definitiva e sobrevida livre de eventos na intenção de tratar população.
Os pontos finais secundários incluíram um resposta patológica completa, definida como ypT0 ypN0 e ypT0 / Tis em todos os pacientes, uma resposta patológica completa de acordo com todas as definições em pacientes com tumores PD-L1-positivos, sobrevida livre de eventos entre pacientes com tumores PD-L1 positivo e sobrevida global entre todos os pacientes e pacientes com tumores PD-L1-positivos. Segurança durante as fases neoadjuvante e adjuvante foi avaliado em todos os pacientes que receberam pelo menos um medicamento experimental, submetido a cirurgia ou ambos.

ANÁLISES ESTATÍSTICAS

O método Kaplan-Meier foi usado para estimar sobrevida livre de eventos. A diferença de tratamento na sobrevida livre de eventos foi avaliada com o uso do teste de log-rank estratificado para todos os pacientes e para aqueles com tumores PD-L1-positivos; razões e intervalos de confiança de 95% associados foram analisados ​​com o uso de um Cox estratificado modelo de riscos proporcionais e método de Efron de lidar com laços para avaliar a magnitude da diferença do tratamento. Os intervalos de confiança de 95% associado às diferenças entre os grupos nas porcentagens de pacientes com resposta patológica completa e sobrevida livre de eventos não foi ajustada para comparações múltiplas e, portanto, não pode ser usado para inferir efeitos. Os fatores de estratificação usados ​​na randomização foram usados ​​em todas as análises estratificadas.
O objetivo primário da primeira análise provisória foi avaliar a superioridade do pembrolizumabe-quimioterapia sobre placebo-quimioterapia em relação a porcentagem de pacientes com resposta patológica completa (estágio ypT0 / Tis, ypN0). Esta análise era para ocorrer após a inscrição ter sido concluída e pelo menos 500 pacientes teriam tido sua cirurgia após 6 meses de terapia neoadjuvante. A segunda análise provisória foi a primeira avaliação de sobrevida livre de eventos e foi ocorrer aproximadamente 24 meses após a primeira paciente ser submetida à randomização (aproximadamente 93 eventos foram antecipados).

RESULTADOS

De março de 2017 a setembro de 2018, um total de 1174 pacientes de 181 locais (mais 2 locais satélites) em 21 países foram randomizados 2:1 ao pembrolizumabe/quimioterapia grupo (784 pacientes) ou ao placebo/quimioterapia grupo (390 pacientes). Na segunda análise intermediária (corte de dados 24 de abril de 2019, com seguimento de 15,5 meses – intervalo de 2,7 a 25,0), 1167 pacientes receberam o primeiro tratamento neoadjuvante, 1095 dos pacientes receberam o segundo tratamento neoadjuvante, 1.138 pacientes foram submetidos a cirurgia definitiva, e 861 pacientes receberam tratamento adjuvante. A duração mediana do tratamento a exposição foi de 51,1 semanas (intervalo de 0,1 a 88,4) no grupo de pembrolizumabe/quimioterapia e 54,1 semanas (intervalo de 0,1 a 79,3) no grupo placebo/quimioterapia. Os números de doses de quimioterápicos foram similar em ambos os grupos.

EFICÁCIA

Na análise primária da resposta patológica completa (corte de dados, 24 de setembro de 2018), entre os primeiros 602 pacientes que se submeteram a randomização, 64,8% (260 de 401 pacientes) no grupo pembrolizumabe- quimioterapia e 51,2% (103 de 201 pacientes) no grupo placebo- quimioterapia tiveram uma resposta patológica completa (estágio patológico ypT0 / Tis ypN0) (estimando uma diferença de tratamento em 13,6 pontos percentuais [IC de 95%, 5,4 a 21,8]; P <0,001). A porcentagem de pacientes com uma resposta patológica completa foi significativamente maior entre aqueles que receberam pembrolizumabe-quimioterapia do que entre aqueles que receberam placebo-quimioterapia. Resultados consistentes foram observados a respeito da porcentagem de pacientes com resposta patológica completa definido como desfecho secundário de ypT0 ypN0 e ypT0 / Tis. Os benefícios do pembrolizumabe-quimioterapia em relação à resposta patológica completa foram geralmente consistente entre subgrupos, incluindo o subgrupo com expressão em PD-L1. As porcentagens de pacientes com uma resposta patológica completa (estágio ypT0 / Tis ypN0) foram 68,9% (230 de 334 pacientes) entre aqueles que receberam pembrolizumabe- quimioterapia e 54,9% (90 de 164 pacientes) entre aqueles que receberam placebo-quimioterapia na população PD-L1-positiva e 45,3% (29 de 64 pacientes) entre aqueles que receberam pembrolizumabe-quimioterapia e 30,3% (10 de 33 pacientes) entre aqueles que receberam placebo- quimioterapia na população PD-L1 negativa.
Com 104 eventos (de 327 esperados na final análise), estimativas de Kaplan- Meier da porcentagem de pacientes aos 18 meses que estavam vivos sem progressão da doença que impedisse a cirurgia, sem recorrência local ou a distância e sem um segundo tumor primário eram 91,3% (IC de 95%, 88,8 a 93,3) no grupo pembrolizumabe/quimioterapia e 85,3% (IC de 95%, 80,3 a 89,1) no grupo placebo-quimioterapia. A razão de risco para a progressão da doença (impedindo cirurgia definitiva), recorrência local ou a distância ou um segundo tumor primário ou morte de qualquer causa favoreceu a quimioterapia no grupo do pembrolizumabe (razão de risco, 0,63; IC 95%, 0,43 a 0,93). O evento mais comum foi a recorrência a distância.

DISCUSSÃO

Em resumo, a adição de pembrolizumabe à quimioterapia neoadjuvante contendo platina resultou em um aumento significativo na porcentagem de pacientes que tiveram resposta patológica completa. O benefício em relação a resposta patológica completa foi observada na maioria das categorias de risco prognóstico, incluindo a categoria de pacientes com baixa expressão de PD-L1. A segurança foi consistente com o perfil conhecido de cada regime.