INTRODUÇÃO:

O estudo OlympiA avalia o benefício do Olaparibe como uma terapia adjuvante em pacientes mutadas da linha germinativa BRCA1 ou BRCA2.

Aproximadamente 5% das pacientes com câncer de mama carregam mutações na linhagem germinativa (Mutações BRCA1 ou BRCA2) que são patogênicas ou provavelmente patogênicas. Os genes BRCA1 e BRCA2 codificam proteínas que são essenciais para reparação do DNA. Inibidores Poli (ADP-ribose) polimerase-1 (PARP) explora o princípio da letalidade sintética seletiva de células tumorais que têm uma deficiência no reparo de recombinação homóloga.

MÉTODO:

OlympiA é um ensaio clínico randomizado prospectivo, multicêntrico, multinacional e duplo-cego com pacientes elegíveis designados a receber Olaparibe ou placebo por 1 ano após a conclusão da quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante padrão e terapia local. Foram recrutadas pacientes em 420 centros em 23 países.

Os pacientes elegíveis tinham mutações de linhagem germinativa BRCA1 ou BRCA2 com variantes patogênica ou provavelmente patogênica e câncer de mama primário Her2-negativo de alto risco. Os pacientes completaram pelo menos seis ciclos de quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante contendo antraciclinas, taxanos ou ambos, e platina foi permitida. Bifosfonatos adjuvantes e terapia endócrina adjuvante foram administrados de acordo com as diretrizes institucionais. Nenhuma quimioterapia após a cirurgia foi permitida em pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante.

Pacientes com câncer de mama triplo-negativo que foram tratados com quimioterapia adjuvante deveriam ter doença axilar positiva ou um tumor primário invasivo medindo pelo menos 2 cm. Pacientes tratados com quimioterapia neoadjuvante eram obrigados a ter câncer de mama invasivo residual na mama ou nos linfonodos ressecados (ou seja, não obter resposta patológica completa - PCR). Pacientes que foram tratados com quimioterapia adjuvante para receptor de hormônio positivo, HER2 negativo eram obrigados a ter ao menos quatro linfonodos positivos na patologia. Aqueles que foram tratados com quimioterapia neoadjuvante eram obrigados a não ter tido uma PCR com CPS + EG (probabilidade de recaída) com pontuação de 3 ou superior.

Os pacientes foram estratificados de acordo com o status do receptor hormonal, tempo de quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante), e uso de platina.

PONTOS FINAIS

O desfecho primário da sobrevida livre de doença invasiva foi definido como o tempo desde a randomização até a data da primeira ocorrência de: tumor invasivo na mama ipsilateral, doença invasiva loco-regional, recorrência a distância, câncer de mama invasivo contralateral, segundo câncer invasivo primário, ou morte por qualquer causa. Os desfechos secundários incluíram sobrevida livre de doença à distância, sobrevida geral e segurança.

RESULTADOS:

De junho de 2014 a maio de 2019, 1836 pacientes foram aleatoriamente designados para receber Olaparibe ou placebo. Um total de 284 eventos de doença invasiva ou morte (86% dos o alvo da análise primária de 330 desses eventos) foram observados, com acompanhamento médio de 2,5 anos na população intention-to-treat. As características basais dos pacientes eram equilibradas entre os dois grupos. Um total de 82,2% dos pacientes tiveram câncer de mama triplo-negativo. Metade dos pacientes havia recebido quimioterapia adjuvante e metade neoadjuvante. Mutações na linha germinativa BRCA1 estavam presentes em 72,3% e BRCA2 em 27,2% dos pacientes, e em ambos BRCA1 e BRCA2 em 0,4% dos pacientes, com uma distribuição uniforme entre os grupos de ensaio.

EFICÁCIA:

A porcentagem de pacientes vivos e livres de doença invasiva aos 3 anos foi de 85,9% no grupo olaparibe e 77,1% no grupo de placebo. A sobrevida livre de doença invasiva foi maior entre os pacientes atribuídos a receber olaparibe. A frequência de eventos de doença invasiva ou morte foi menor com olaparibe. A sobrevida livre de doença à distância foi significativamente maior entre os pacientes designados para receber olaparibe. Menos mortes foram relatadas no grupo do olaparibe do que no grupo placebo.

O benefício do olaparibe adjuvante em relação ao placebo foi observado para sobrevivência livre de doença invasiva, independentemente da mutação BRCA da linha germinativa (BRCA1 vs. BRCA2), o status do receptor de hormônio ou o momento da quimioterapia (neoadjuvante vs. Adjuvante).

SEGURANÇA:

Eventos adversos de grau 3 ou superior que ocorreram mais frequentemente no grupo do olaparibe eram anemia, diminuição da contagem de neutrófilos e leucócitos, fadiga e linfopenia. Eventos adversos graves ocorreram em 8,7% dos pacientes que receberam olaparibe e em 8,4% que receberam placebo. No grupo olaparibe 25% tiveram uma redução da dose, em comparação com 5,2% do grupo placebo. Eventos adversos que levaram à descontinuação permanente do regime de ensaio ocorreu em 9,9% no grupo olaparibe e em 4,2% no grupo placebo. Quaisquer diferenças entre os grupos de ensaio não foram consideradas clinicamente significativas.

DISCUSSÃO:

O ensaio OlympiA foi projetado para testar a eficácia da terapia com inibidor de PARP adjuvante (olaparibe) em pacientes com câncer de mama precoce e com variante patogênica ou provavelmente patogênica de BRCA1 ou BRCA2. Este ensaio mostra que o olaparibe administrado por 52 semanas como terapia adjuvante após quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante e a terapia local resultaram em sobrevida livre de doença a distância e sobrevida livre de recorrência local significativamente mais longa do que o placebo. Não há evidência de que o efeito do PARP difere de acordo com a mutação BRCA da linha germinativa ou status do receptor hormonal. Não houve evidência de que o olaparibe foi menos eficaz em pacientes tratados com quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante à base de platina. Menos mortes ocorreram entre pacientes que receberam olaparibe, embora neste ponto inicial a diferença não atingiu o limite de significância estatística. Pacientes com variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas da linha germinativa BRCA1 ou BRCA2 formam um grupo de alto risco de recorrência que mais frequentemente recebem quimioterapia além da terapia endócrina. Alto risco de recorrência foi observado no Ensaio OlympiA, em que 22,8% dos pacientes na população receptores hormonais positiva que receberam placebo, estima-se que tiveram doença invasiva ou morreram em 3 anos. Tratamento com olaparibe administrado com terapia endócrina foi segura e eficaz.

Pacientes com câncer de mama triplo-negativo não tem atualmente nenhuma terapia adjuvante direcionada aprovada. O estudo CREATE-X não examinou especificamente capecitabina em pacientes com linha germinativa BRCA1 ou BRCA2 patogênicas ou variantes provavelmente patogênicas. Capecitabina adjuvante não foi permitido no OlympiA, porque esta terapia não era o padrão quando o estudo foi projetado.

O estudo OlympiA mostrou que 1 ano de olaparibe adjuvante pode reduzir significativamente o risco de recorrência e prevenir a progressão para doença metastática entre pacientes com câncer de mama precoce de alto risco câncer variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas da linhagem germinativa BRCA1 ou BRCA2, com altas taxas de adesão e principalmente uma toxicidade de baixo grau. O ensaio fornece evidências de que a linha germinativa BRCA1 e o sequenciamento de BRCA2 é um biomarcador importante para a seleção da terapia sistêmica no câncer de mama inicial.