Nos últimos anos, o desenvolvimento da oncogenética tem avançado com o uso do sequenciamento genético em grande escala, permitindo a análise simultânea de múltiplos genes, identificando um grande número de alterações germinativas além do BRCA1/2. Dois relatórios de laboratórios descreveram variantes patogênicas (VPs) em 8% das mulheres com câncer de mama. Apesar de as alterações em BRCA1/2 serem as mais prevalentes, 2,7% das mulheres apresentavam VP em CHEK2, ATM e PALB2, dentre vários outros genes. Sabe-se que as mulheres com mutações não-BRCA não podem ser manejadas da mesma maneira que as portadoras de BRCA, pelo diferente nível de risco. Também tem sido um desafio providenciar recomendações portadoras assintomáticas destas mutações de penetrância moderada (que aumentam o risco de câncer de mama em 2-5 vezes). É difícil estabelecer a magnitude do risco para muitos destes genes, e a informação quanto ao rastreamento destas mulheres é limitada.

O National Comprehensive Cancer Network (NCCN) formulou recomendações de vigilância baseado no risco cumulativo para câncer de 20% ao longo da vida, mas o tempo ideal para intervenções preventivas ainda não foi estudado, assim, o manejo mais apropriado para mulheres com variantes de moderada penetrância é indefinido.

Figura 1 - Prevalência de VPs em portadoras de câncer de mama

Variantes patogênicas germinativas são muito prevalentes entre mulheres com câncer de mama. A patogenicidade da variante determina apenas impacto sobre a função do gene, entretanto, isto não é o suficiente para concluir que o gene determina suscetibilidade. Definir uma lista de genes que predispõem ao câncer de mama não é uma tarefa simples. Os oncogeneticistas chegaram rapidamente a um consenso nos genes de alta penetrância, que conferem risco relativo >5 (BRCA1 e 2, TP53, PTEN e CDH1), porque VPs nestes genes causam síndromes genéticas autossômicas dominantes. O PALB2 é associado com aumento de risco de 4 a 8 vezes, deste modo, é considerado um gene de alta penetrância.

Figura 2 – odds ratio para câncer de mama em VPs de penetrância moderada

Do outro lado do espectro de risco, existem as variantes comuns single nucleotide polymorphisms (SNPs). Individualmente, conferem um aumento mínimo no risco. Além disso, os escores poligênicos de risco (EPRs), derivados de centenas de variantes individuais, têm sido incorporados às testagens comerciais.

Entre os raros genes de alta penetrância e os SNPs, ficam os genes de penetrância moderada. Eles podem ser vistos como fortes fatores de risco, que interagem com outros fatores de risco, como histórico familiar, densidade mamográfica, etc. Dentre estes, existem genes que são inegavelmente associados ao risco de câncer de mama, como ATM. Outros já descritos, que ainda não tem sua validade definida, são BRIP1, FANCC, FANCM, MRE11A, NBN, RAD50, REQL e RINT1. A associação de vários destes genes com o câncer de mama permanece incerta. Isto também inclui BARD1, MSH6, RAD51D e RAD51C, para os quais o risco relativo é geralmente <2,1. Para o BARD1, RAD 51C e RAD51D, a associação com tumores sem expressão de receptores de estrogênio ou triplo-negativos é robusta, mas o impacto sobre o risco geral não foi definido.

O CHEK2 foi o primeiro gene de penetrância moderada a ser identificado devido à sua variante patogênica ancestral comumente encontrada no norte da Europa. Em 2004, um consórcio calculou que esta variante resultava em um aumento de 2,34x no risco. O risco do CHEK2 é modificado pela idade, histórico familiar, fatores reprodutivos, etc. Existem, inclusive, algumas variantes, como a c.470T>C (p.lle157Thr), que é associada a risco mediano, e entra no espectro das SNPs.

Outras VPs de moderada penetrância podem ser modificadas por fatores de risco tradicionais. Para vários genes – como BRCA1/2, PALB2 e CHEK2 – o risco parece declinar com a idade, mas há poucas evidências de que isto se aplicaria a outros genes. Presume-se que genes que predispõem a tumores RE+ seriam mais suscetíveis a fatores reprodutivos do que genes que predispõem a tumores RE- (como BARD1, RAD51C e RAD51D), mas esta hipótese não foi testada.

Tem se reconhecido as VPs de penetrância moderada são modificadas pelo histórico genético, representado pelos escores poligênicos de risco (EPRs). Isto já foi bem estabelecido para VPs de CHEK2, e trabalhos recentes já estenderam esta observação para ATM e PALB2. Gao et al concluíram que o risco cumulativo de câncer de mama em portadoras de mutação em PALB2 pode variar de 21,5% em mulheres sem histórico familiar para a doença, até 59,5% em portadoras com histórico familiar. Para o ATM, o risco varia de 12 a 40%  e no CHEK2, o risco vai de 15% e 46%.

Há poucos dados sobre o risco de recidiva local ou câncer na mama contralateral associado às VPs de penetrância moderada. Para o CHEK2, os resultados são conflitantes, descrevendo um risco 3 a 4x maior de câncer em mama contralateral, porém outros estudos não encontraram esta associação. Este risco pode ser modificado de acordo com outros fatores genéticos (os EPRs) e o uso de terapia endócrina, tendo em vista que a maioria dos tumores associados ao CHEK2 são RE-positivos. As VPs do ATM não são associadas a maior risco de câncer contralateral, assim como nas mutações de PALB2. Assim, não há evidência para embasar a conduta de mastectomia contralateral redutora de risco, porém, isto pode ser considerado nas portadoras de mutação de PALB2 com histórico familiar abundante. Não há evidências de que mulheres com VPs de penetrância moderada apresentem maior risco de recorrência local, mesmo após tratamento conservador. Deste modo, mulheres portadoras destas mutações com diagnóstico de câncer são candidatas à cirurgia conservadora.

Também não há evidências de que estas mutações sejam associadas a pior prognóstico ou deveriam influenciar na decisão de adjuvância. Os inibidores de PARP são conhecidamente efetivos em mulheres com câncer de mama portadoras de mutação de BRCA1 e 2. Um estudo pequeno sugeriu que o Olaparib é altamente ativo em pacientes com câncer metastático e mutações de PALB2, mas não em portadoras de mutação de PALB2 ou ATM.

Mulheres portadoras de mutações de penetrância moderada sem doença devem ser encaminhadas para aconselhamento genético. Portadoras de mutação em PALB2, CHEK2 e ATM apresentam risco cumulativo maior do que 20%, então apresentam indicação de rastreamento com ressonância magnética, em conjunto com mamografia. A recomendação atual é de iniciar este rastreamento aos 40 anos, porém pode haver benefício de iniciar antes, se houver histórico familiar. Portadoras de mutações em BARD1, BRIP1, RAD51C, RAD51D e NBN devem ser rastreadas de acordo com seu histórico familiar.

Em geral, o risco das mutações de penetrância moderada não é suficiente para indicar mastectomia redutora de risco, incluindo ATM e CHEK2. No caso de mutações de PALB2, a cirurgia redutora de risco pode ser considerada, principalmente se houver histórico familiar. Para mulheres sem histórico familiar, a conduta cirúrgica pode ser exagerada.