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Pembrolizumabe para Câncer de mama triplo negativo em estagio inicial

Atualizado em 16/06/2020



O câncer de mama triplo negativo esta frequentemente associado a recorrência e alta mortalidade, a quimioterapia (QT) neoadjuvante costuma ser a opção terapêutica de escolha nesses casos por aumentar consideravelmente a possibilidade de ressecção tumoral e a realização de cirurgias conservadoras, os pacientes que apresentam resposta patológica completa (pCR) costumam evoluir com maior sobrevida livre de doença. 


Estudos anteriores mostraram que o pembrolizumabe tem boa ação antitumoral e é seguro no tratamento de tumores triplo negativos, o objetivo desse estudo é avaliar se a adição de pembrolizumabe ao tratamento com QT neoadjuvante aumentaria as taxas de pCR nesses tumores, considerando pCR como a ausência de tumor invasivo na mama e axila.


Pembrolizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado, anti-recpetor da proteína de morte programada-1 (PD-1), que mostrou atividade antitumoral com baixa toxicidade em pacientes com câncer de mama triplo negativos metastáticos, especialmente quando empregados em primeira linha de tratamento. A inibição da resposta imunológica pode resultar em aumento da resposta endógena antitumoral por estimular a liberação de antígenos específicos pela QT. 


Os primeiros resultados do KEYNOTE-173 mostraram que a adição de pembrolizumabe na QT neoadjuvante, com ou sem carboplatina, apresentou excelente resposta antitumoral sem piora dos efeitos colaterais. Esse estudo fase 3 para o KEYNOTE-522 avaliou a eficácia e segurança do uso de pembrolizumabe junto a QT neoadjuvante em comparação ao placebo mais QT neoadjuvante, seguido por uso de pembrolizumabe ou placebo adjuvante nos paciente com câncer de mama triplo negativo de estagio inicial. 


Métodos:


Pacientes com câncer de mama triplo negativo estádio clinico II ou III sem tratamento anterior foram randomizados em dois grupos para receber tratamento neoadjuvante.


Grupo 1 - com 784 pacientes - Recebeu 4 ciclos de pembrolizumabe 200mg a cada 3 semanas + paclitaxel e carboplatina.


Grupo 2 - com 390 pacientes - Recebeu 4 ciclos de placebo a cada 3 semanas + paclitaxel e carboplatina.


Ambos os grupos receberam mais 4 ciclos de pembrolizumabe ou placebo e ambos receberam também doxorrubicina + ciclofosfamida ou epirrubicina + ciclofosfamida.


Após a realização do tratamento cirúrgico foi administrado tratamento adjuvante com pembrolizumabe ou placebo por 3 semanas / 9 ciclos.


Critérios de elegibilidade: idade maior que 18 anos, com câncer de mama triplo negativo em todos os focos, recém diagnosticado, sem tratamento prévio, ausência de metástase (T1c N1-2 M0 / T2-4 N0-2 M0), performance status de 0-1, e função orgânica adequada e preservada. Pacientes com câncer bilateral, multifocal ou inflamatório que respeitam os critérios de elegibilidade foram mantidos no estudo.


Critérios de exclusão: doença autoimune para qual o paciente recebeu tratamento nos últimos 2 anos, diagnóstico de imunodeficiência ou uso de imunossupressor na ultima semana, positividade para HIV, historia pregressa de pneumonia não infecciosa tratada com glicocorticoides, pneumonia ativa, tuberculose, infecção por hepatite B ou C, qualquer infecção vigente em tratamento sistêmico.


Desenho do estudo e tratamento:


Estudo fase 3, randomizado duplo cego, que avalia tratamento neoadjuvante e adjuvante no qual o cruzamento entre as fases foi permitido. 


Entre Março 2017 e Setembro de 2018, 1175 pacientes de 21 países foram randomizados em dois grupos (2:1) recebendo pembrolizumabe ou placebo, a estratificação dos paciente foi realizada antes da randomização em status axilar, tamanho tumoral, e o esquema de administração de carboplatina entre semanal ou a cada 3 semanas, possibilitando características semelhantes entre os grupos.


Primeira fase foi dividida em primeiro tratamento neoadjuvante: foram 4 ciclos de placebo ou pembrolizumabe 200mg intravenosa a cada 3 semanas + paclitaxel (80mg/m2 de superfície corporal)  e carboplatina (dose baseada AUC 5mg/mm/min a cada 3 semanas ou 1,5mg/ml/min semanal); seguidos pelo segundo tratamento neoadjuvante: Quatro ciclos de pembrolizumabe ou placebo mais doxorrubicina (60mg/m2) ou epirrubicina (90mg/m2) mais ciclofosfamida  a cada 3 semanas nas 12 semanas subsequentes.


Pacientes que concluíram ou descontinuaram o primeiro tratamento neoadjuvante seguiram para o segundo tratamento ou foram para cirurgia; e aqueles que concluíram ou descontinuaram o segundo tratamento foram para a cirurgia. A cirurgia (mastectomia radical ou cirurgia conservadora com pesquisa do linfonodo sentinela ou esvaziamento axilar ) foi realizada no intervalo de 3-6 semanas após o último ciclo de quimioterapia.


Na fase do tratamento adjuvante pacientes receberam radioterapia se indicada, e pembrolizumabe ou placebo a cada 3 semanas por 9 ciclos. O uso de capecitabina não estava autorizado no protocolo do estudo. O tratamento foi descontinuado nos casos de progressão de doença, recorrência ou intolerância aos efeitos colaterais. 


Avaliação:


Após o tratamento neoadjuvante foi avaliado se houve pCR  (ausência de tumor invasivo em mama ou axila) por um patologista que desconhecia o grupo estudado, e a presença de eventos secundários foi monitorados durante o exame e por 30 dias após o termino do tratamento por um avaliador que também desconhecia o grupo estudado. 


Foi avaliada a expressão de PDL-1 tanto em células tumorais, linfócitos e macrófagos, caracterizada por um "score" - definido pelo número de células PDL-1 positivas dividida pelo número de células tumorais e multiplicada por 100. O "score maior que um era considerado positivo para expressão de PDL-1. Independente da expressão do mesmo os pacientes se mantiveram elegíveis para o estudo.


Um segmento mais longo foi realizado para avaliação do status da doença e avaliação de sobrevida, o mesmo foi realizado a cada 3 meses nos primeiros dois anos, a cada 6 meses entre 3-5 anos e anualmente entre 6-8 anos após randomização dos pacientes.


End Point


- Primário: Resposta Patológica completa no momento da cirurgia e sobrevida livre de doença na população com intenção de tratar.


- Secundário: Avaliação de resposta patologia completa e sobrevida livre de doença em pacientes com tumor PDL-1 positivo, e a sobrevida global em todos os pacientes e naqueles com tumor PDL-1 positivo.


Controle/ Supervisão:


Este estudo foi desenvolvido por um grupo patrocinado pela Merck Sharp & Dohme, uma subsidiária da Merck [em Kenilworth, Nova Jersey]. Um comitê externo independente supervisionou o estudo, avaliou periodicamente a segurança e a eficácia em

análises intermediárias pré-especificadas. O protocolo do estudo e todas as emendas foram aprovadas pelo comitê de ética de cada instituição participante, todos os pacientes forneceram termo de consentimento por escrito antes da inscrição e todos os autores afirmam ter respeitando os princípios da boa pratica clínica. 


Analise estatística:


A eficácia foi avaliada em toda população com intenção de tratar, que incluía todas as paciente submetidas a randomização, já a segurança foi avaliada naquelas pacientes submetidas a pelo menos um tipo de tratamento seja QT ou cirurgia.


O método estratificado de Miettinen e Nurminen, foi utilizado para comparar as porcentagens de pCR nos grupos, pacientes que não concluíram o tratamento foram considerados entre os sem pCR. O método de Kaplan-Meier foi usado para estimar a sobrevida livre de doença, a diferença na sobrevida para cada um dos braços de tratamentos foi avaliada com o uso de ferramentas de estratificação para os pacientes como um todo e para o subgrupo com tumores PD-L1 positivos, os fatores de estratificação utilizados na randomização foram considerados em todas as análises feitas.


Foram realizadas analises intermediárias de eficácia do estudo que tinham como objetivo primário avaliar a superioridade da QT com pembrolizumabe em relação à QT com placebo na capacidade de atingir pCR (estágio ypT0 / Tis, ypN0); e avaliação de sobrevida livre de eventos 24 meses após a randomização. A estatística completa dos planos de análise é fornecido no protocolo.


Resultado:


Em 15,5 meses 1167 pacientes ja tinham recebido a primeira QT neoadjuvante, 1095 já haviam recebido a segunda, 1138 já haviam sido submetidas a cirurgia definitiva, e 861 haviam recebido QT adjuvante.


A media de tratamento foi de 51,1 semanas para o grupo tratado com QT e pembrolizumabe e 54,1 para o grupo placebo e QT, a dose de QT foi semelhante em ambos os grupos.


Na primeira analise entre 602 pacientes randomizados, a porcentagem de pCR no grupo 1 foi de 64,8% (IC 95% de 59,9-69,5) e de 51,2% no grupo 2 (IC 95% de 44,1-58,3); com uma diferença estimada entre os grupos de 13,6 pontos percentuais (IC 95%, 5,4-21,8), significativamente maior no grupo que recebeu pembrolizumabe.


Após seguimento médio de 15,5 meses, 58 dos 784 pacientes do grupo 1 e 46 dos 390 pacientes do grupo 2 apresentaram progressão de doença, recorrência, novo tumor ou morreram por outras causas (hazard ratio 0,63 ; IC 95% 0,43-0,93).


Durante todo o tratamento o número de efeitos adversos de terceiro grau ou maior foi de 78% no grupo 1 e 73% no grupo 2, incluindo 3 mortes  (0,4%) e 1 morte (0,3%)  respectivamente.


Analisando os subgrupos pela expressão de PDL-1, foi observada pCR em 68,9% para QT e pembrolizumabe versus 54,9% para QT e placebo no grupo com expressão de PDL-1, e 45,3% versus 30,3% no subgrupo sem expressão de PDL-1 respectivamente.


Após 18 meses foi estimada a porcentagem de pacientes vivos, sem progressão de doença, metástase ou recorrência, observados 91,3% no grupo de pembrolizumabe e 85,3% no QT e placebo. O "hazard ratio" para progressão de doença foi favorável ao grupo submetido a QT e pembrolizumabe.


Segurança:


Efeitos adversos relacionados ao tratamento neoadjuvante ocorreram em 99,0% dos pacientes do grupo 1 e 99,7% no grupo 2, porém levando em consideração os eventos de terceiro grau ou maior a ocorrência foi de 76,8% no grupo 1 e 72,2% no grupo 2, efeitos adversos graves ocorreram em 32,5 e 19,5% respectivamente incluindo neutropenia febril, anemia.


Esses efeitos levaram a descontinuação do tratamento em 23,3% e 12,3% respectivamente. Os efeitos mais graves que aconteceram em mais de 10 pacientes foram reação cutânea grave, reação no momento da infusão e insuficiência adrenal.


A maioria dos efeitos colaterais aconteceu durante o tratamento com QT neoadjuvante, durante o tratamento adjuvante foi evidenciado 48,1% e 43% de efeitos colaterais nos grupos com pembrolizumabe e placebo respectivamente.


Durante ambas as fases os efeitos adversos do tratamento resultaram em 3 mortes no grupo tratado com pembrolizumabe, uma por embolia pulmonar, uma por sepse e uma por pneumonia; e uma única morte no grupo placebo, que se deu por choque séptico. O evento adverso mais comum foi metástase a distância.


Discussão:


Nesse estudo envolvendo pacientes com câncer de mama triplo negativo em estágios iniciais sem tratamento prévio foi evidenciado uma maior pCR quando pembrolizumabe foi adicionado ao tratamento neoadjuvante, evento que ocorreu independente da diferença dos subgrupos e da expressão ou não de PDL-1, diferente do que o Impassion 130 havia concluído - (Impassion 130: mostrou beneficio da inibição de PDL-1 apenas em pacientes com câncer de mama triplo negativo metastático que eram PDL-1 positivos). A resposta ao tratamento neoadjuvante do grupo placebo e quimioterapia foi semelhante aos resultados de estudos anteriores. 


Analises de biomarcadores moleculares que podem estar relacionados a uma melhor resposta ao tratamento ainda esta em analise no nosso estudo.


Na fase 1b do KEYNOTE-173 que avaliou tratamento neoadjuvante com pembrolizumabe com ou sem carboplatina em câncer de mama triplo negativo de estagio avançado evidenciou 60% de pCR.


Na fase 2 do estudo 1-SPY2 com pembrolizumabe e QT sem platina nos pacientes com câncer de mama hormônio positivo, her2 negativo evidenciou pCR 21% maior nos paciente que receberam pembrolizumabe, e no pacientes com câncer de mama triplo negativo essa diferença foi de 40%.


O mesmo efeito não foi evidenciado com a adição de inibidores da PARP ao tratamento neoadjuvante padrão nos pacientes com câncer de mama triplo negativo.


Avaliando essas informações, resultados sugerem que a adição de imunoterapia com inibidores de "checkpoint" a QT neoadjuvante podem aumentar a chance de resposta patológica completa em paciente com câncer de mama triplo negativo .


Apesar desse estudo ter um acompanhamento curto para avaliação de sobrevida livre de eventos secundários, outros estudos já apresentaram de forma sustentável claros benefícios a longo prazo em pacientes que tiveram resposta patológica completa com a quimioterapia neoadjuvante incluindo eventos secundários e sobrevida global. 


A adição de pembrolizumabe ao tratamento neoadjuvante não aumentou os efeitos colaterais relacionados a QT como mielossupressao, náuseas, vômitos, insuficiência renal ou neuropatia. Os efeitos adversos foram mais graves no grupo tratado com pembrolizumabe, porém os mesmo não interferiram na administração da QT preconizada.


O ponto forte desse estudo é a existência de grupo controle com pacientes que receberam tratamento com platina, permitindo avaliação direta dos efeitos da adição de pembrolizumabe ao tratamento. 


A capecitabina não foi incluída no estudo, apesar dos resultados positivos do CREATE-X na sobrevida dos pacientes, pois o desenho do estudo foi feito antes da liberação dos resultados deste.


A duração mais adequada do tratamento com pembrolizumabe é incerta pois o estudo não foi desenhado para diferenciar a contribuição do tratamento neoadjuvante e adjuvante, um outro estudo prospectivo precisará ser feito para responder essa pergunta.


Além disso, a curta duração do acompanhamento até esse momento impede a avaliação de dados concretos de sobrevida e o perfil de segurança a longo prazo, análises subsequentes

estão em andamento para avaliar melhor a sobrevida e a segurança.


Em resumo: a adição de pembrolizumabe a QT neoadjuvante com platina resultou em aumento significativo da resposta patológica completa . Os benefícios da resposta patológica completa foram observados nos diferentes subgrupos inclusive os que não expressavam PDL-1. 


Dra. Karina Lima Lins de Souza
Mastologista no Hospital Pérola Byington - Centro de Referência em Saúde da Mulher, CRSM