Status do Receptor Hormonal de Recidivas Tumorais ou Segundo Primário em Mulheres com Cânceres de Mama Triplo-Negativo

Nesta research letter publicada em Março/2025 online no JAMA Surgery, os autores descreveram um estudo que avaliou a expressão de receptores hormonais em novos tumores primários ou recorrências locais em mulheres tratadas de câncer de mama triplo-negativo (CMTN). A partir de um banco de dados, foram identificadas mulheres com CMTN não metastático diagnosticadas entre 1998 e 2017. O status do RH para qualquer novo tumor invasivo foi determinado em um seguimento mediano de 5,88 anos.

Avaliadas 597 mulheres (mediana de idade: 56 anos), sendo 71% raça branca, 15% negra e 14% outras. Mutação de BRCA1/2 foram encontradas em 30% dessas. A maioria dos casos foram lesões T1/2 (87,8%) e linfonodos negativos (75,7%). A mediana do tempo até a detecção do novo invasivo foi de 2,74 anos. 17,9% foram tumores contralaterais.
Dos novos tumores, 64,5% eram CMTN e 24,2% eram RE positivos. A sobrevida global em cinco anos foi de 93,5% (IC 91,3% – 95,8%).

Com aproximadamente um terço dos novos tumores após tratamento de CMTN sendo RH positivo, os autores discutem uma possível quimioprofilaxia nesses casos no futuro com tamoxifeno. Logicamente os dados são retrospectivos e é necessário uma maior evidência quanto a esses achados. Os autores justificam as suas pontuações pelo fato do CMTN ser baseado na ausência de expressão de RE-alfa; e pesquisas em andamento sugerirem que a terapia com tamoxifeno pode estar associada a melhores desfechos em CMTN que expressam RE-beta.

O objetivo dos autores foi avaliar o risco de recorrência do câncer de mama, a mortalidade especifica e a mortalidade geral entre as mulheres sobreviventes de câncer de mama que receberam terapia estrogênica vaginal para síndrome geniturinária da menopausa. Sabemos que uma porção considerável dessas pacientes sofrem com esses sintomas, impactando a sua saúde sexual e qualidade de vida no geral. Associado a isso, evidências demonstram que a terapia estrogênica seria o melhor tratamento para esses sintomas, mas há um receio em relação às pacientes tratadas de câncer de mama quanto ao prognóstico com uso dessa terapia hormonal tópica. Para atingir o objetivo, os autores realizaram uma revisão sistemática registrada na PROSPERO sobre o tema em abril e setembro de 2024. Definiram como desfecho primário a recorrência de câncer de mama e secundários: mortalidade por câncer de mama e mortalidade geral entre as mulheres sobreviventes de câncer de mama que utilizaram estrogênio tópico para síndrome genitourinária.

P (população) = mulheres com síndrome genitourinária da menopausa e histórico de câncer de mama
I (intervenção) = terapia de estrogênio vaginal
C (controle) = placebo, não tratamento ou terapia alternativa (incluindo terapias não hormonais)
O (desfecho) = taxa de recorrência tumoral, incluindo recidiva local, tumor contralateral ou metástase
S (estudo) = estudos observacionais como coorte e caso-controles, retrospectivos ou prospectivos.

Selecionados 8 estudos observacionais para meta-análise. Todos provenientes de países desenvolvidos e apresentando baixo risco de viés. Estrogênios utilizados foram cremes e tabletes, não descrito o tipo (2 estudos sem informação). A maioria dos estudos não descreveu a média de duração do uso de estrogênio (2 estudos tiveram 1 ano de duração e 1 estudo 10 anos). O seguimento médio variou de 4.2 anos a 9.8 anos (em 4 estudos não descrito esse dado).

O uso de estrogênio vaginal em pacientes sobreviventes de câncer de mama não foi associado a um risco aumentado de recorrência tumoral (6 artigos, 24.060 pacientes, 11,6% versus 15,8%, OD 0,48; IC95% 0,23-0,98). Não houve aumento na mortalidade por câncer de mama (4 artigos, 61.695 pacientes, OD 0,60; IC95% 0,18-1,95). Não houve aumento na mortalidade geral com o uso de estrogênio vaginal em sobreviventes de câncer de mama (5 artigos 59.724, OD 0,46; IC 95% 0,42-0,49).

Devemos considerar que os dados obtidos são de estudos observacionais e retrospectivos, além de haver uma grande heterogeneidade entre os estudos (índice de Higgs acima de 95% para os desfechos, exceto para mortalidade geral), provavelmente devido a diferença entre seguimento e tempo de uso de estrogênio entre os estudos.

Os autores concluem que o uso de estrogênio vaginal em pacientes com histórico de câncer de mama parece não estar associado a um aumento no risco de recorrência do câncer de mama, mortalidade específica por câncer de mama ou mortalidade geral, diante desta meta-análise. Estudos mais consistentes, controlados e prospectivos podem ratificar com segurança esses dados.

O padrão de cuidados no carcinoma de mama HER2+ inclui atualmente a terapia sistêmica pré-operatória (PST), com a intenção de se reduzir o risco de recorrência à distância, diminuir o estadiamento da doença na mama e/ou linfonodos regionais e fornecer informações para se prever a resposta às terapias adjuvantes. Os resultados de ensaios clínicos recentes sugerem que os novos agentes direcionados ao HER2 aumentam a sensibilidade do câncer de mama HER2+ à quimioterapia pré-operatória e resultam em taxas significativamente maiores de resposta patológica completa, que geralmente está associada a um maior uso de cirurgia conservadora de mama (TCM). Os objetivos do então estudo foram descobrir como o tipo de cirurgia de mama (TCM ou mastectomia) que um paciente fez afeta suas chances de sobrevivência e ver como as respostas induzidas pela PST afetam a relação entre as escolhas de cirurgia de mama e a sobrevida geral do paciente.

Este estudo tratou-se de uma coorte observacional conduzida no MD Anderson. Elegeu-se 951 mulheres que não foram conduzidas para ressecção inicial dos tumores ou esperavam passar por cirurgia após PST. As pacientes elegíveis tinham 18 anos ou mais, tinham diagnóstico histologicamente confirmado de carcinoma HER2+, status conhecido de receptor de estrogênio (RE) e receberam quimioterapia com ou sem terapia anti-HER2 seguida de mastectomia ou TCM. Todas as pacientes tinham carcinoma mamário nos estágios iniciais. A análise final incluiu 625 pacientes.

221 (35,4%) foram submetidas a TCM e 404 (64,6%) foram submetidas a mastectomia. Antes do pareamento, 260 (41,6%) tiveram resposta patológica completa e 365 (58,4%) tiveram doença residual. O tempo médio de seguimento foi de 9,6 anos.

A taxa de sobrevida global dos pacientes de TCM (86,0%; IC 95%: 81,3%–90,8%) foi significativamente maior do que a dos pacientes de mastectomia (79,3%; IC 95%: 72,8%–84,5%) (P = 0,02). Na análise multivariada, a mastectomia (razão de risco, 1,62; IC 95%: 1,05–2,51; P = 0,03) foi associada a uma pior sobrevida global. A idade no diagnóstico e o estágio da doença não foram significativamente associados à sobrevida global.

Tanto as pacientes que tiveram resposta completa linfonodal (RCL) quanto entre as que tiveram resposta completa mamária (RCM), aquelas que receberam TCM tiveram uma sobrevida global significativamente melhor do que aqueles que foram submetidos a mastectomia (P = 0,02 e 0,03, respectivamente). Para pacientes que tiveram RCL, a mastectomia foi um fator prognóstico negativo independente para a sobrevida global tanto antes do pareamento (razão de risco, 2,17; IC 95%: 1,22–3,86; P < 0,01) quanto após o pareamento (razão de risco, 2,12; IC 95%: 1,15–3,89; P = 0,02). Para pacientes que tiveram RCM, nem TCM nem mastectomia foram associadas à sobrevida global antes ou depois do pareamento.

Os autores encontraram no estudo que, quando a resposta à PST não foi levada em consideração, a TCM após a PST estava associada a uma melhor sobrevida global do que a mastectomia. Quando a resposta à PST foi levada em consideração, a TCM ofereceu um benefício significativo de sobrevida sobre a mastectomia para pacientes que tiveram uma resposta completa local (LCR) após a PST, mas não para aqueles que tiveram uma resposta completa axilar (BCR) após a PST. Embora os tamanhos das amostras nas análises de subgrupo foram pequenos, a falta de uma diferença estatisticamente significativa entre a TCM e a mastectomia dentro do subgrupo BCR não significa que não haja uma diferença verdadeira devido ao poder estatístico inadequado.

Conclui-se assim, que os dados sugerem que, para pacientes com câncer de mama HER2-positivo, a TCM após a PST está associada a uma melhor sobrevida global em comparação com a mastectomia. Essa melhoria também é observada em pacientes que apresentam uma resposta completa nos linfonodos axilares após a PST.