Manejo do Câncer de Mama Hereditário: Sociedade Americana de Oncologia Clínica, Sociedade Americana de Radiologia Oncológica e Sociedade de Diretrizes Cirúrgicas Oncológicas

Objetivo:

Desenvolver recomendações para o manejo de pacientes com mutações germinativas em genes de susceptibilidade ao câncer de mama 

Introdução:

A integração da genômica no cuidado oncológico das pacientes tem levado a uma população crescente de pacientes com câncer de mama com mutações de linhas germinativas em genes de susceptibilidade ao câncer de mama, necessitando que os médicos integrem tais informações na tomada de decisão do tratamento. Faltam diretrizes para o manejo dos portadores de mutação com novos diagnósticos de câncer de mama. 

Variantes patogênicas ou variantes patogênicas like (comumente chamadas de mutações) com alta penetrância para genes de susceptibilidade ao câncer de mama aumentam o risco de desenvolver o câncer em mais de quatro vezes. Mutações germinativas em BRCA1 ou BRCA2 são encontradas em 3 a 4% de todas as mulheres com câncer de mama, incluindo 10 a 20% delas com tumores triplo negativos e 10 a 15% de mulheres de origem judaica. O risco de câncer de mama em mulheres portadoras de mutação em BRCA é de aproximadamente 70%, porém riscos estimados de 50 a 90% já foram reportados de acordo com a população estudada, desenho de estudo genético e métodos de análise. 

Outros genes de susceptibilidade ao câncer de mama de alta penetrância são: PTEN (Síndrome de Cowden), TP53 (Síndrome de Li-Fraumeni), STK11 (Síndrome de Peutz-Jeghers) e CDH1 (Síndrome do Câncer Gástrico Hereditário Difuso). 

Mutações em outros genes também estão associados ao risco de câncer de mama, porém menor risco que mutações em BRCA1 e 2, como PALB2, ATM e CHECK2, presentes em 4 a 6% das pacientes com câncer de mama. 

Métodos:

A Sociedade Americana de Oncologia Clínica, Sociedade Americana de Radiologia Oncológica e a Sociedade de Oncologia Cirúrgica convocaram um painel de especialistas para desenvolver recomendações baseadas em revisões sistemáticas da literatura e um consenso formal. 

Resultados:

Um total de 58 artigos foram selecionados de acordo com o critério de inclusão de terapia local relacionados às questões clínicas e formaram as bases de evidências para as diretrizes de recomendações. Três estudos abordaram a terapia conservadora da mama versus mastectomia unilateral para mulheres com câncer de mama portadoras de mutações germinativas. Quatro estudos tratavam de cirurgia poupadora do complexo aréolo-papilar em mulheres mutadas para BRCA submetidas a mastectomia. Dezessete estudos abordaram a mastectomia contralateral profilática para mulheres com mutações germinativas e 28 estudos tratavam de radioterapia em mulheres portadoras de mutações germinativas. Seis revisões sistemáticas e metanálises que fornecem evidências confirmatórias suplementares foram consideradas.

RECOMENDAÇÕES:

MULHERES COM CÂNCER DE MAMA BRCA 1/2 MUTADAS 

Recomendações de terapia local:

Câncer atual: 

- Status de mutação de BRCA não deve impedir a cirurgia conservadora da paciente com diagnóstico novo de câncer de mama, uma vez elegível para a cirurgia conservadora. 

- O manejo cirúrgico (Cirurgia conservadora x terapia ipsilateral e mastectomia contralateral redutora de risco) em pacientes BRCA1/2 mutadas deve ser discutido, considerando o risco aumentado de câncer de mama contralateral e o possível risco aumentado de um novo câncer primário ipsilateral comparado às não mutadas. 

- Pacientes com mutações deletérias em BRCA1/2 e diagnóstico novo de câncer de mama que serão submetidas a mastectomia, a cirurgia poupadora de complexo aréolo-papilar é uma proposta oncológica razoável a se considerar em pacientes apropriadamente selecionadas. 

- Para mulheres com câncer de mama que serão tratadas com cirurgia conservadora ou mastectomia em que a radioterapia pós mastectomia é considerada, a radioterapia não deve ser rejeitada devido à mutação genética, exceto em mutações no gene TP53. Não há evidência de aumento significativo no risco de toxicidade ou câncer de mama contralateral relacionado à radioterapia entre pacientes com mutação em BRCA1/2. 

Mastectomia contralateral redutora de risco (MCRR): 

- A MCRR deve ser discutida em pacientes com mutação em BRCA1/2. Está associada a um menor risco de câncer de mama contralateral; sem evidência de melhora na sobrevida.

Os seguintes fatores devem ser considerados para a avaliação do risco de câncer de mama contralateral e da função da mastectomia redutora de risco:

- Idade ao diagnóstico (o mais forte preditor de câncer de mama contralateral.

- História familiar de câncer de mama

- Prognóstico global desse ou outros cânceres (ex: ovariano)

- Disponibilidade/habilidade do paciente se submeter ao rastreamento adequado (Ressonância Magnética)

- Comorbidades

- Expectativa de vida 

- Para pacientes com câncer de mama com mutações germinativas em BRCA 1/2 interessadas em mastectomia contralateral redutora de risco, deve-se discutir a mastectomia poupadora de complexo aréolo-papilar como opção oncológica razoável. 

- Pacientes mutadas para BRCA 1/2 que não foram submetidas a mastectomia bilateral devem realizar rastreamento de alto risco do tecido mamário remanescente com mamografia e ressonância magnética anualmente. 

Recomendações de terapia sistêmica:

- A quimioterapia com platina é preferida à terapia com taxanos para pacientes com câncer de mama metastático BRCA mutadas que não receberam platina previamente.

- Dados não suportam o uso rotineiro adicional de platina à quimioterapia padrão com antracíclicos e taxanos para pacientes com câncer de mama BRCA mutadas tratadas com terapia (neo) adjuvante. Enquanto a platina como agente único tem demonstrado ação no cenário neoadjuvante, não há dados comparativos com a quimioterapia padrão. 

- Olaparibe ou Talazoparibe devem ser oferecidos como alternativa de primeira a terceira linha de quimioterapia para pacientes com câncer de mama metastático HER 2 negativo mutadas para BRCA. Para essas pacientes, não há dados comparativos de eficácia entre inibidores de PARP e quimioterapia com platina. 

- No momento, há dados insuficientes de recomendação de inibidores de PARP para pacientes não metastáticos com mutação em BRCA. 

MULHERES COM CÂNCER DE MAMA E MUTAÇÃO EM GENES DE PENETRÂNCIA MODERADA

Recomendações de terapia local:

Câncer atual: 

- O status de mutação isoladamente não deve determinar as decisões de terapia local ou de mastectomia contralateral redutora de risco.

- A cirurgia conservadora da mama deve ser oferecida as pacientes para as quais a cirurgia conservadora é uma opção apropriada de tratamento. Não há dados suficientes relativos a eventos de câncer de mama ipsilateral após tratamento conservador entre pacientes com mutações de risco moderado. 

- A mastectomia poupadora do complexo aréolo papilar é uma opção oncológica razoável a se considerar, em pacientes apropriadamente selecionadas, para mulheres com mutação deletéria em gene de penetrância moderada com um diagnóstico novo de câncer de mama que seriam submetidas a mastectomia. 

- Paciente com câncer de mama e mutação de ATM, a radioterapia deve ser indicada quando clinicamente apropriada. Dados relacionados as taxas de toxicidade entre mutados para ATM e não mutados são limitados e inconsistentes. Riscos absolutos potenciais parecem ser pequenos, entretanto, são necessários mais estudos. São encorajadas discussões interessadas em cirurgia conservadora em ATM mutados. 

Mastectomia contralateral redutora de risco:

- Pacientes com câncer de mama com mutação em gene de moderada penetrância tratadas com mastectomia unilateral, a decisão de mastectomia contralateral redutora de risco não deve ser predominantemente baseada no status de mutação. Como em todos os casos, fatores de risco adicionais para câncer contralateral como idade ao diagnóstico e história familiar devem ser considerados. O impacto da diminuição do risco de câncer de mama contralateral advindo da mastectomia contralateral redutora de risco é dependente do risco de câncer contralateral para cada gene individualmente. Dados do risco do câncer de mama contralateral dos genes de penetrância moderada são limitados. 

- Evidências a respeito do risco de câncer de mama contralateral são limitadas em mutações de genes de penetrância moderada, ao contrário de alguns dados a respeito do CHECK21100delC. Informações a respeito de genes específicos e o que é sabido sobre o risco de câncer de mama contralateral deve ser discutido no contexto de tomada de decisão compartilhada. 

- Para pacientes com câncer de mama com mutação em gene de penetrância moderada que estão interessados em mastectomia redutora de risco, deve-se discutir a opção de mastectomia poupadora de complexo aréolo-papilar como uma opção oncológica razoável. 

- Pacientes com câncer de mama com mutação em genes de penetrância moderada que não foram submetidas a mastectomia bilateral devem realizar rastreamento de alto risco em tecido mamário remanescente com mamografia e ressonância magnética anualmente. 

Recomendações de terapia sistêmica:

- Atualmente não há dados robustos que suportam o uso de inibidores de PARP em pacientes com câncer de mama mutados em genes de moderada penetrância, bem como não há dados que demonstrem eficácia das platinas nessas pacientes.